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用自身免疫力来治疗癌症?今年诺贝尔医学奖给出了答案

图片:孟凡康 / 知乎

如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」?它对癌症治疗的意义有多大?

孟凡康,合成生物学/Bioengineer

w66利来最给力的老牌平台 www.bhzsq0623.cn 关于诺奖的通俗解释?请看这个:CTLA-4 和 PD-1 阻断剂告诉 T 细胞:"开车了!上了车就不能停!向着癌细胞进发!消灭癌细胞!"

CTLA-4 或者 PD-1 蛋白质的主要功能是啥?简单来说是让免疫系统变得不那么嚣张了,毕竟免疫系统太强大了也会让我们自身受害嘛!

但是如果癌症病人都已经晚期了!免疫系统还变得越来越弱,受到 CTLA-4 或者 PD-1 蛋白质的限制那哪里还行?!这时候必需让免疫系统强大起来才能让我们的身体抗击癌症!

所以 CTLA-4 和 PD-1 阻断剂的作用就体现出来了。他们俩的作用就是让 CTLA-4 或者 PD-1 蛋白质暂时不再发挥作用,这样一来,T 细胞就像脱缰的野马或者开了氮气加速的跑车,全力向癌细胞“冲刺”,统统消灭癌细胞!

“上了车就不能停!车窗车门都焊死了!向着癌细胞进发!消灭癌细胞!"


首先先放一张诺贝尔奖官方公布的 2018 年诺贝尔生理学或医学奖结果吧,来自JamesP.Allison& TasukuHonjo,“For their discoveries ofcancertherapybyinhibitionofnegativeimmuneregulation.”

应该就在刚刚,Thomas Perlmann, the Secretary-General of the Nobel Committee. 给两位诺奖得主分别打了电话,想必此刻两位一定是激动万分吧!

接下来我们简要的介绍一下三位诺奖的得主的主要贡献,并对获奖的成果进行一个通俗的解释。

首先的两位得主的主要生平介绍,来自维基百科:

詹姆斯·P·艾利森(英语:James P. Allison,1948 年 8 月 7 日-),美国免疫学家。他在德州大学奥斯汀分?;裎⑸镅а垦?,后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士,霍华德·休斯医学研究所研究员。2014 年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015 年获拉斯克临床医学研究奖。艾利森主要以对 T 细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激 T 细胞的其他分子的研究而知名。他尤其把精力放在搜寻那些引导区分幼稚 T 细胞的信号,以及那些决定抗原受体的参与是否引发 T 细胞功能的激活的信号上面。这些研究可能对指定攻克自身免疫性疾病的新策略,以及癌症的免疫治疗有促进的作用。

本庶佑(日语:本庶 佑/ほんじょ たすく, Honjo Tasuku,1942 年 1 月 27 日-),日本免疫学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。文化勋章表彰。文化功劳者。亚洲百大科学家。 本庶教授因 PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名,曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架,他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型,1980 年至 1982 年通过阐明其 DNA 结构来验证其有效性。1986 年,他在 cDNA 中成功复制参与类型转换的白细胞介素 -4、白细胞介素 -5,以及白细胞介素 -2 的受体α链。其后,又在 2000 年发现活化诱导胞苷脱氨酶,表明其在类型转换和体细胞超突变中的重要性。1992 年,本庶首先鉴定 PD-1 为活化 T 淋巴细胞上的诱导型基因,这一发现为 PD-1 阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献,名列 2013 年《Science》年度十大科学突破之首。

本次诺奖的主题为免疫检查点疗法,"分子刹车",Immune checkpoint therapy. 简单来说,两位科学家做出的伟大贡献就是就是抑制那些原本抑制我们体内免疫功能的蛋白质或者机制,增强我们人体免疫系统的攻击能力来抵抗癌症。

CTLA-4 和 PD-1 阻断剂告诉 T 细胞:"开车了!上了车就不能停!向着癌细胞进发!消灭癌细胞!"

报道中提到的 James P. Allison 的工作是关于一种治疗晚期癌症的药物。这种药物的诞生,得益于对一种名叫 CTLA-4 的蛋白的研究。许多 T 细胞都能表达 CTLA-4 蛋白,但是,只有当特定的 T 细胞识别出作用目标,同时接收到来自其他分子的启动信号时,该蛋白才会被激活。一旦激活,CTLA-4 就会和其他蛋白协同作用,起到分子刹车,或是“检查点”的作用,防止过度活跃的免疫系统对机体造成破坏。而为了抵抗癌症,加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森(James Allison)利用抗体暂时抑制 CTLA-4 这一“分子刹车”的活性,来提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。此方法适用于其他疗法完全无应答的晚期癌症患者。我们比较熟知的药物是伊匹单抗(ipilimumab)。

今年诺贝尔奖中提到的 PD-1 全称为Programmed cell death protein 1,程序性细胞死亡蛋白 1,主要的功能下调免疫系统对人体细胞的反应,抑制 T 细胞炎症活动来调节免疫系统和促进自身耐受。 这可以预防自身免疫性疾病,但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。Anti-PD-1 抑制剂是阻断 PD-1 的一类新药,可激活免疫系统攻击肿瘤。

段承焉,名字是给女儿准备的

贴一个之前写的东西吧。照例还是先为陈列平教授(独立于本庶佑率先发现 PD-L1,并最早将 PD-L1 与肿瘤免疫联系在一起,也是最早开展 PD-1/PD-L1 单抗临床试验的研究者)鸣不平。

杀死癌症的一千零一种可能:且看免疫系统的洪荒之力。

我们的祖先在这个险恶的世界上摸爬滚打了上千万年,终于从恐龙时代在树林与草丛中穿行的小兽,进化成牢牢占据食物链顶端的人类。在进化历程的绝大部分时间里,他们既要担心自己没的吃,还要担心被野兽吃??擅幌氲皆谥鹘枪饣氛找?,短短几万年的时间,人类就占领了地球上所有宜居的地带,短短几十年的时间,人类就从担心没的吃变成了担心吃太多。这些都来的太快,以至于人类从遗传层面上看,依然是非洲荒原上战战兢兢、饥肠辘辘的大猿——根本就没给进化留下时间嘛。当人们的平均寿命越来越长时,基因技能树点错造成的危害便凸显出来:各种肥胖啦,糖尿病啦,老年痴呆啦,统统找上门来,当然还有最可怕的不速之客——癌症。

一直以来我们都仰赖着野生的免疫系统,然而和我们周身的其他零件一样,它的进化程度也就和非洲荒原上的祖先差不了太多。当饥饿和被捕食才是生存最大的威胁时,搞出一套更加精细严密的免疫系统就太浪费了。所以年轻的时候,人体内出现个把癌细胞,还能被免疫系统及时清除??傻鹊饺死狭?,或者年轻人作大死,人体积累了太多致癌因素,免疫系统基本也就扛不住了——仅仅几十年前,人们的平均寿命才只有不到四十岁,对于五十岁之后发病率才陡然升高的癌症,在自然选择中所占的权重自是微乎其微了。

免疫系统有一个特点,就是一般情况下它能自己控制自己,一方面是避免过于强烈的免疫反应把自己搞挂了,另一方面是在感染的后期机体进入一种免疫抑制的状态——这对于祖先来说是有重要意义的,要知道生病时的很多不适其实都是自身免疫系统工作的表现,整天病殃殃的怎么去打猎呢,怎么躲避凶猛的野兽呢。

参与免疫系统负调控的还有许多细胞因子、细胞膜蛋白等等,有人给相关的通路起了个形象的名字,叫“免疫检查点(immune checkpoint)”。免疫系统这边留了个后门,结果就被肿瘤给利用起来了。依仗着这些 bug,肿瘤肆无忌惮地限制着免疫细胞的功能——事实上,很多患者在终末期依然可以正常产生免疫细胞,但它们对肿瘤已经毫无办法了。

PD-1 就是这样一个“免疫检查点”,多种免疫细胞的表面都会有 PD-1 的存在。PD-1 就如同一个钥匙孔,轻轻一转就锁住了免疫细胞的功能。转动它的钥匙叫做 PD-L1,他可以和 PD-1 特异性结合。这一通路最重要的功能恐怕要数妊娠维持了。对于母体来说,胎儿本来就是一个大大的异物,又占地方又和母体争夺营养,一副分分钟就要被免疫系统消灭的样子。然而在母体 / 胎儿界面的微环境中,PD-1/PD-L1 通路的免疫抑制功能让胎儿在母体中存活了下来。

PD-1/PD-L1 通路本来是是免疫系统用来自己控制自己的,然而在多种癌细胞表面却同样存在着 PD-L1,这就导致进入到肿瘤当中的免疫细胞,特别是 T 细胞的功能被这些癌细胞给锁住了。那么,如果可以限制 PD-1 和 PD-L1 的相互作用,是不是就能激发出 T 细胞体内的洪荒之力,一举干掉癌细胞呢。实验表明,无论用抗体阻断 PD-1 还是 PD-L1,都可以增强对肿瘤的免疫反应。而幸运的是,人们发现 PD-1 缺失的小鼠仅仅是有轻微的自身免疫出现,这让针对 PD-1/PD-L1 药物的安全性有了保障。

默克的 Keytruda(pembrolizumab)是首个经 FDA 批准上市的 PD-1 抗体药,最早被用于晚期黑色素瘤的治疗,此后更用于治疗非小细胞肺癌。此外百时美施贵宝的 Nivolumab 亦被批准治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌,这是第二款上市的 PD-1 抗体药。而事实上,PD-1 抗体药在临床试验中对多种癌症都有着不俗的表现。比如夺走姚贝娜生命的三阴乳腺癌,默克的 Keytruda 在临床试验中也对其效果甚佳。

PD-1 抗体药有一个很显著的特点,就是从整体来看,其有效率比不上传统的化疗,但是对于 PD-L1 阳性的患者来说,它的效果是非常好的。这其实说明了几个问题,一是我们可以比较准确地预测 PD-1 抗体药的疗效,从而指导治疗的过程;二是对于肿瘤的免疫抑制来说,PD-1/PD-L1 通路并不是其挟持的唯一对象,更多相关的免疫检查点还有待发现。不过无论怎么说,PD-1 抗体药已经是现时非常出类拔萃的治疗手段了,美国前总统卡特脑部的黑色素瘤都能被 Keytruda 搞掉,能穿透血脑屏障的 PD-1 抗体或许还会给人们更多的惊喜。

事实上,人们最早注意到的“免疫检查点”是 CTLA4。在 T 细胞的表面上有一对孪生兄弟,CD28 和 CTLA4,他们长得很像,脾性却恰恰相反——或许可以比喻成一直一弯。有一个姑娘(CD80)本来和直直的哥哥(CD28)在一起,他们准备生一个宝宝(CD28 与 CD80 结合活化 T 细胞),可当姑娘看到弟弟(CTLA4)的时候,竟被迷得神魂颠倒抛弃了哥哥(CTLA4 对 CD80 结合能力更强),最后却发现弟弟竟然是弯的(CTLA4 与 CD80 结合抑制 T 细胞活化)。

CTLA4 和 CD28 的竞争,起到了对细胞免疫起到负调控的作用。所以一个很直接的想法,如果能抑制 CTLA4 和 CD80/CD86 的结合,那么是不是就可以排除这个免疫检查点对 T 细胞的抑制,从而增强其杀灭癌细胞的功能呢。Jeffrey Bluestone 证实用 CTLA4 的抗体可以阻断其与 CD80 的结合,而 James Allison 在动物实验中证明了 CTLA4 抗体可以用于对抗肿瘤。

现时百时美施贵宝的 Ipilimumab 是唯一一个获得 FDA 批准的 CTLA4 单抗药物,用于治疗晚期黑色素瘤。而 CTLA4 对其他肿瘤的疗效却尚未得到临床试验的证实,其中阿斯利康的 tremelimumab 在 III 期临床中失败,也是颇为遗憾的一件事——tremelimumab 是针对间皮瘤的一款 CTLA4 单抗药物。现在我们知道,CTLA4 是在 T 细胞活化过程中起作用的,它的小伙伴 CD80 则出现在抗原呈递细胞上。而在肿瘤发生发展的过程中,CTLA4 和 CD80 都没有发生异常。由于肿瘤自身的免疫抑制没有被打破,所以 CTLA4 抗体药的疗效也受到了限制。

不过由于 PD-1 抗体药和 CTLA4 抗体药的靶点不同,有不少人打起了将其联合使用的主意。CTLA4 其实是调高了自身免疫系统的“响应级别”——或者说,就是给免疫细胞打了针鸡血,让他自己可着劲地造,没准儿真能大力出奇迹呢??墒率瞪?,以 CTLA4 为靶点的药物最为人所诟病的地方在于此,它并不是直接针对于肿瘤的免疫抑制,而是擅自让它在不受负调控的情况下大肆进攻目标,这容易伤及无辜,导致严重的副作用。所以其未来的路怎样,我们就拭目以待吧。

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